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日志

 
 

Nature:如何看待临床试验的不确定性  

2013-12-18 22:20:00|  分类: 学术界的真真假假 |  标签: |举报 |字号 订阅

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前美国药物公司首席官呼吁对结果分析实施欺骗行为进行定罪。

Scott Harkonen 曾经一位制药经理人,也是社会精英,但是目前,他处于软禁状态,且面临着专业除名。其罪行为:歪曲科学数据。但是 Harkonen 本人却对美国最高法院反驳说他自己并没有歪曲任何数据。

在 2009 年,联邦检查官将其定性为通信欺诈罪-----通过使用虚假通信从而获取金钱-----因为他对一项临床试验的结果大肆宣传,并鼓励患者使用现已成为他前公司的未经批准的治疗肺部疾病药物。十八个月以后,一名法官判他 6 个月家庭监禁及两万美元罚金。今年 3 月份,一名联邦成员呼吁法庭支持该判决。

美国最高法院将尽快决定是否审理 Harkonen 的最上诉。 Harkonen 的支持者(包括统计人员、临床研究者和法学家)说道:“对他的定罪是基于对统计学理解不够,这样就可以设置一个可为拨款申请及论文定罪的先例。”

Steven Goodman 是加利福尼亚州斯坦福大学的一名流行病学专家,他说道:“一个人不想因为一个许多科学家都做过的行为而获罪,事实上,思考对医学研究至关重要。”故他已经做了一个支持 Harkonen 的简要文件。

美国政府将该案视为一个对那些非法推广药品者的警告。在 Harkonen 定罪后,该研究的主要研究者说:“ Harkonen 就有关临床试验的结果对公众撒谎。”该案的焦点在于一项由 InterMune 赞助的临床试验。 InterMune 是一家位于加利福尼亚州布里斯班的医药公司,1998 年至 2003 年间 Harkonen 在该公司任职。该试验旨在探究一种名为 γ-干扰素的药物是否对特发性肺纤维化( IPF )有所帮助。目前特发性肺纤维化尚不可治愈。γ-干扰素一直作为干扰素来买,且已经被批准用于治疗一种罕见的免疫疾病,但还未被批准用于治疗特发性肺纤维化。

该试验结果依照受试者存活率及肺功能来评定,为试验的主要疗效指标或目标。主要疗效指标在试验开始前就已制定。2002 年 8 月 16 日, Harkonen 和公司其他高管知晓被施以 γ-抗生素的 162 名受试者的临床结局并不比另 168 例对照受试者的临床结局要好。试验组比对照组的死亡人数稍微少了一些,但是这在统计学上并无意义,因为这种非药物原因的概率大于 5%,这是一个被广泛接受的统计学阈值。


Scott Harkonen 表示自己是清白的

结果是当 InterMune 公司仅对 254 例轻度和中度 IPF 受试者进行分析时,存活率差异并未达到这个重要阈值:药物治疗组 126 例受试者中有 6 例死亡,安慰剂组 128 例受试者有 21 例死亡。但是在开始试验之前,研究人员并未打算做重点分析,统计学人员认为,较之预先规定的测试,这种“事后比较”分析可靠性要小一些。

2002 年 8 月 28 日,该公司发行了一篇通过 Harkonen 认可的通讯稿,通讯稿题为“ InterMune 宣布 III 期试验数据显示干扰素对 IPF 存活率有所改善”。在文中, Harkonen 说:“我们对该实验结果感到极其高兴,试验结果表明,干扰素或可延长患者生命。”公司指出,试验虽然未达到主要疗效指标,但是并不是说那些未被预先指定的生存获益。

越来越多的批评

该通讯稿一经发表便迅速引起了众多关注。西雅图华盛顿大学的生物统计学家 Thomas Fleming 曾任董事会主席,同时他也监控该实验的安全,他告诉 InterMune :“这是误导,一名美国食品药品安全管理局( FDA )的官员告诉公司:“阳性结果不能确定。随后不久,该结果发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。”

2004 年,美国司法部开始对 Harkonen 指控进行调查,指控内容为 Harkonen 对 IPF 患者及这些患者的医生进行推广γ-干扰素------由于 FDA 并未批准该药用于治疗 IPF ,故该行为属违法行为。依照法庭有关文件,代表曾接受了用于推进γ-干扰素销售的红利,分别从 2000 年的 1100 万美元上升至 2003 年的 1.41 亿美元,大部分用于未被临床试验认可的药物处方。由于在发表的通讯中散布“虚假及误导”信息, Harkonen 被指控通信欺诈罪。他同时也被指控虚假标注,这个指控通常用于检举违背临床试验认可的药物市场。

检举方旨在证明 Harkonen 明知道其中有假并进行误导。陪审团知晓,预先指定的疗效终点是用于评判一个临床试验成功与否的主要标准,同时也知晓事后分析是不太可信的。最后, Harkonen 被定罪为通信欺诈而不是虚假标注的无罪释放。

今年 8 月, Harkonen 的律师准备了一份文件向最高法院进行上诉,主张-----正如他们在最初案例中所做的-----言论自由保护发表科学观点的权利。美国政府将于 11 月上旬做出书面回应。如果最高法院决定受理该案,它将在 2014 年受理该诉讼。

Joseph Zibrak 说:“许多内科医师被该临床试验结果所鼓舞,即使它并未达到临床试验的主要疗效指标。”Joseph Zibrak 是曼彻斯特波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的胸腔内科医生。他通过使用γ-抗生素来治疗一些 IPF 患者,并说,如果一个随访试验由于药物无效而在早期终止,那么直到2007年,保险公司对该药付费。 Zibrak 说:“试验结果表明,这是一个我们应该继续追求的方向。” InterMune 付费给 Zibrak 让他告诉其他内科医师他自己使用γ-抗生素来治疗 IPF 的经验。他将自己的想法整理成册来支持 Harkonen 之前的申诉。

Harkonen 曾付费给 Goodman 让他来做该案的顾问。他主张政府基于谬论对该案审理定性,错误地将统计学意义的阈值与真理相等同。他问到:“在将你投入监狱前你被投入监狱的概率是多大?这就像如果一个天气预报员预测下雨的可能性为 40% 而实际上下雨了却将他投入监狱一样。”

加拿大哈密尔顿麦克马斯特大学的研究者 Gordon Guyatt 同意该说法:“一项临床试验即使没达到它的主要疗效指标,也不意味着药物无效。”此人并未涉及该试验。但是他认为, Harkonen 曲解了试验结果。他又说:“这厮对实验结果的描述极不平衡,很显然,他的描述偏向性很强;但是这种不平衡的描述是否达到了将其送入监狱的地步,我本人也说不清楚。”

Patricia Zettler 是前 FDA 代理律师,她也未扯入该案,目前她是斯坦福大学法律及生物科学学院的任职。她怀疑这个案子会涉及到大多数科学家。她又说道,最高法院不可能审理一个假案,因为言论自由并不是一直被保护的。

Harkonen 面临着专业的制裁:美国政府正力图阻止他为公司工作,以防接受联邦医疗拨款或以防开发需要 FDA 重新审查的新药。2010 年,他从 Comentis 行政长官位置退下。 Comentis 是一家旧金山生物技术公司。但是 Harkonen 告诉《Nature》,他对由于研究对他定罪的影响感到非常担忧。他说:“我决定在这条路上一直向前走,直到法庭让科学顺畅。”

信源地址:http://www.bio360.net/news/show/8315.html

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