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日志

 
 

2013年5月《Nature》杂志精选  

2013-05-30 06:57:50|  分类: 医学进展新干线 |  标签: |举报 |字号 订阅

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一个用于口腔和面部控制的主时钟
啮齿类动物通过有节奏地嗅闻和扫动它们的胡须来探索其环境。这些行为的协调对其有效性至关重要,而这项研究则识别出了其中所涉及 的神经系统。David Kleinfeld及其同事在“延髓腹侧”中识别出一个驱动节奏性胡须扫动的区域,并且发现:该区域中的神经元是由来自介导呼吸模式的核心的输入控制的。 “呼吸模式生成器”不仅对胡须扫动、而且对其他由呼吸协调的行为都可能起一个主时钟的作用。
 
mTOR激酶的结构
mTOR(雷帕霉素的哺乳动物目标)通道是响应于能量、营养物和生长因子等环境信号而对细胞生长进行控制的一个核心调控因子,在 癌症和代谢疾病中被误调。本文发表了mTOR激酶的第一批晶体结构。结合到一个正调控因子和小分子ATP-竞争性抑制因子上的这种酶的3.2 ?的晶体结 构显示,它是一种从内在来讲很活跃的激酶,同时这些结构也可以解释“雷帕霉素?FKBP12复合物”何以阻断基质进入该激酶区域。
 
下丘脑对衰老过程的控制
衰老与营养和炎症都密切相关,而在线虫和果蝇中某些神经元能介导对衰老的环境影响。这项研究关注“下丘脑”,它是一个对于中枢神 经系统和周围神经系统之间的神经内分泌相互作用极为重要的脑区域。Guo Zhang等人发现,小鼠“下丘脑”中IKK-I 和 NF- B的激发会加快衰老和缩短寿命。对IKK-I 和 NF- B(代谢性炎症的中介物)的抑制会延迟衰老和延长寿命。NF-NB激发导致“促性腺激素释放荷尔蒙”(GnRH)的水平下降,抑制神经生成。用GnRH进 行处理会修复因衰老而受损的神经生成,减缓衰老。这些结果表明,由NF-NB介导的GnRH的抑制可能会使生殖过程停下来,确保物种的质量,但它同时也会 引发系统性的衰老。
 
两个ECF运输因子的结构被确定
ATP-binding cassette (ABC) 运输因子利用ATP结合和水解的能量来穿过细胞膜进行基质运输。本期Nature上两篇论文报告了最近发现的一个ABC运输因子超级家族(它们是在原核生 物维他命和微量营养物吸收中所涉及的“能量耦合因子”(ECF)运输因子)中两个成员的X-射线晶体结构。这两个分子都来自“短乳杆菌”。Peng Zhang及其同事获得了一个叶酸ECF运输因子的结构;施一公(音译)及其同事获得了据信对羟甲基嘧啶有特异性的一个ECF运输因子的结构。这些结构使 作者得以能够为ECF运输因子的运输周期提出一个可信的工作模型。ECF运输因子的S蛋白成分没有哺乳动物的同系物,而且这两个分子都具有显著的高基质结 合亲和性,说明它们值得作为急需的新型抗生素的潜在目标来研究。
 
不断生长的心脏细胞
成年哺乳动物心脏在受伤后不能再生,但新生小鼠的心脏直到出生后第7天都可以通过心肌细胞增殖来再生,此后细胞便会退出细胞周 期。现在,Hesham Sadek及其同事为这一变化背后的机制提供了自己的见解。他们发现,转录因子Meis1调控心肌细胞周期,心肌细胞中Meis1基因的删除会将它们的出 生后增殖窗口延长到第7天之后。相反,Meis1的过度表达抑制新生小鼠心脏再生。这些结果表明,出生后早期心脏再生窗口可能掌握着决定成年哺乳动物心脏 再生潜力的关键因素,而且Meis1还是一个潜在的治疗目标。
 
T-细胞和共生微生物耐受性
控制自身免疫疾病如大肠炎和对共生微生物免疫反应的“小肠调控性T-细胞”(Treg细胞)的身份仍然不是很清楚。在这项研究 中,Anna Cebula等人利用对T-细胞受体的高吞吐量测序发现,在包括结肠在内的所有淋巴和肠器官中,主导性的Treg细胞都是从胸腺来的。这一发现挑战了认为 诱导的而非来自胸腺的Treg细胞主要负责控制肠炎的观点,尽管它并不排除诱导的Treg细胞对肠道平衡有贡献的可能性。
 
死细胞的一个信号功能
凋亡性细胞死亡在包括骨骼肌在内的健康组织中的整个发育和平衡过程中都在发生。这项研究对以前认为这样所导致的死细胞没有好处的 假设提出了质疑。Kodi Ravichandran及其同事发现,在小鼠骨骼肌分化过程中,一小部分前体肌肉细胞发生凋亡,而这些细胞提供一个关键信号――磷脂酰丝氨酸,它促进肌 肉发育。认为身体可能会利用细胞死亡来不仅使自身摆脱不想要的细胞、而且还调控细胞分化的观点,为组织内的细胞周转增添了一个有趣的维度。
 
透明的大脑
本期封面所示为完好的小鼠海马体的一个三维图片,它被做成透明的,显示表达eYFP(绿色)、小清蛋白(红色)和胶质细胞原纤维酸性蛋白(蓝色)的神经元。生物组织的高分辨率成像传统上需要切片,这对像大脑那样的组织来说意味着要失去长距离连接。现在,Karl Deisseroth及其同事开发出培养在光学上是透明的、大分子可渗透的完整、完好器官的一种方法,其做法是:从组织内部构建一个基于水凝胶的“基础设施”,它可以让研究人员随后将散射光的类脂除掉,从而得到一个透明的大脑。被称为CLARITY的这种方法还允许用抗体对蛋白进行重复标记以及在非切片的组织(如在福尔马林中保存很多年的完整小鼠大脑或人的临床样本)中对核酸进行原位杂交。
 
消除基因数据的不一致性
相近的、但却发生在很久以前的演化事件,对那些寻求重建演化史的人们构成特别的挑战。通常的方法依靠的是“蛮干”——只是简单地将尽可能多的遗传信息串接起来,看结果会是什么。但用来进行这种串接的数据质量如何呢?Leonidas Salichos 和Antonis Rokas对来自23个酵母基因组的1070个基因数据集提出了这个问题,并且发现,这1070个基因树中没有一个是与从串接分析得到100%支持的系统相同的。不一致程度对于处在系统较深处的较短“节间”(internodes)来说会更大。研究人员通过优先“信任”那些获得高的“平均进化枝支持”(average clade support)的基因或“节间”解开了这个“结”。他们认为,消除数据中的不一致性应当是任何寻求破解久远演化事件的人需要迈出的第一步。
 
人SMO受体的X-射线晶体结构
Smoothened (SMO) 受体是hedgehog信号作用通道中的一个关键信号传感器,负责维持正常胚胎发育,也与癌症发生有关。SMO受体过去被归类为一个“class frizzled (class F) G-蛋白耦合受体 (GPCR)”。在这篇论文中,作者报告了结合到小分子拮抗剂LY2940680(一种正在进行临床试验的口服活性抗癌药物)上的人SMO受体的X-射线晶体结构。这是目前所发表的第一个非class-A GPCR的结构,它没有class A GPCR的最保守的主题,同时该结构也显示了被四个二硫化物键所稳定的长细胞外环的一个异常复杂的排列。
 
“组织缺氧”对微RNA的影响
由微RNA介导的对基因表达的调控,出现在对“组织缺氧”(固体肿瘤中心所发生的一种状况)等压力条件的反应过程中。Mien-Chie Hung及其同事发现,致癌基因产物EGFR(表皮生长因子受体)磷酸化argonaute 2 (AGO2),后者是微RNA的生物生成中的一个关键因子,而且这一过程会被“组织缺氧”增强。AGO2的这一修饰损害微RNA的处理,但促进细胞存活和入侵性。具有较高phospho-AGO2含量的乳腺癌患者预后较差。
 
基于发育的“基因型-表现型”关系图
基因型是怎样转换成表现型的?当它们发生转换时,自然选择是按什么形式的“基因型-表现型”混合体进行的?它是会“看到”很多小点(little points)、其中每个点都处在自己的适应性环境中,还是会“看到”代表所有这些点的总合的一个更为粗糙的画面?答案当然是后者,但这里的“过滤器”是发育,它会约束和决定各种选项。基于来自牙齿发育的真实数据的一项新的模拟研究,对基因、发育和表现型之间在形态演化过程中经常是复杂的相互作用进行了探讨。
 
可传播流感病毒与受体的结合
研究人员最近发现,一种禽类H5血凝素(HA)在被融入一个人流感病毒骨干中时能促进雪貂的气溶胶传播。这一发现提供了一个可对这种类型病毒的传播性质进行仔细研究的模型。这项新的研究进一步发现,这一可传播突变病毒对人类受体的亲和力稍有增加,但对禽类受体的亲和力却明显降低,导致它与人类受体相结合的倾向要比与禽类受体相结合的倾向大200倍。作者还提供了这一突变HA在与人类和禽类受体类似物所形成的复合物中的一个晶体结构,该结构在某种程度上揭示了在这项研究中所观察到的被改变的结合性质的分子基础。
 
生物膜形成的“富者更富”机制
人们对细菌怎样自组织成微型菌落(形成生物膜的第一步)很不了解。在这项研究中,Gerard Wong及其同事采用一个大规模并行细胞跟踪算法来获取每个细胞在一个新表面的定殖过程中的运动历史。这个系统显示,“铜绿假单胞菌” 产生由“表多糖”构成的一个径迹,这会影响随后遇到它的任何其他细胞的运动性,产生一个引导这些细胞形成微型菌落的正反馈。该研究中所观察到的这个正反馈类似于在财富分配中所观察到的“富者更富” 的幂定律。
 
鱼类种群数量对气候变暖的反应
随着气候变暖,我们会看到适应暖水的海洋物种数量增加,而相应地,那些适应较冷海水的物种数量则会下降。现在,这种特征模式已在对1970年和2006年间52个大型海洋生态系统中的“渔获组成”所做的一项研究中被检测到。这些海洋生态系统是包括大部分世界主要渔场在内的一个样本。作者建立了一个指数,即MTC(渔获的平均温度),是从被捕捞物种的“平均推断出的温度偏好”(average inferred temperature preference)按它们的年度捕捞量(渔获量)加权计算出的。在这些年间,全球温度偏好以大约每十年0.2 oC的速度增加,所产生的效应在非热带海域甚至更为明显。这些发现综合在一起,凸显了我们需要制定怎样适应气候变暖的计划,以减小气候变化对沿海地区的经济和粮食安全的影响。
 
确定手性的一种方法
手性分子是作为能形成不可重合的镜像的对映体存在的,手性在化学和生物学的很多方面都扮演一个基础性的角色。对手性进行检测和量化以难度大著称,因为传统光谱方法所利用的是弱效应。现在,Patterson等人发现,与一个转换的电场相结合的微波光谱能够将一个电偶极Rabi频率(直接取决于分子的手性的一个变量)映射到所发射的微波辐射的相上。这个效应然后被用来确定冷的气相分子(在这项研究中用1,2-丙二醇的S-对映体和R-对映体及它们的外消旋混合物来演示)的手性。该方法产生了手性的大的、确定的特征,而且既灵敏又有成分选择性(species-selective),这使它成为确定一种混合物中多种成分的手性的一个潜在的理想而独特的工具。本期封面图片上所描绘的红色和蓝色痕迹是从来自1,2-丙二醇的S-对映体和R-对映体的数字化的信号得到的。[
 
甘油二酯激酶的X-射线晶体结构
内在膜酶“甘油二酯激酶”参与革兰氏阴性细菌中“来自周质膜的寡糖”和外膜脂多糖的合成。仅含有121个氨基酸残基,这种酶是已知最小的激酶,它已成为膜蛋白行为研究及酶学研究的一个模型。Martin Caffrey及其同事报告了天然“甘油二酯激酶”以及两个热稳定的功能性突变体的高分辨率X-射线晶体结构。让人感兴趣的是这样一个事实:这些晶体结构与“甘油二酯激酶”惟一被发表的另一结构(后者是利用溶液NMR获得的)不相符。在为本文配发的News & Views文章中,Jimin Zheng 和Zongchao Jia讨论了可能造成NMR结构和晶体结构之间偏差的因素。
 
一个保守的复杂遗传-非遗传机制
Pif1家族的DNA解旋酶从细菌到人类都是高度保守的。Virginia Zakian及其同事发现,在酵母中,人PIF1能够展开一个被称为G-quadruplex的四链结构。在此过程中,它抑制在这样的结构上出现的基因组不稳定性。人类的这种蛋白能够在酵母中提供补充的能力,显示了这种活性在整个演化过程中的重要性。另外,这种不稳定性与一种以前没有被识别出的复杂遗传-非遗传(外成)事件相关。
 
与寿命相关的MRP基因家族
不同动物的寿命相差很大,但为什么是这样却不清楚。Johan Auwerx及其同事报告了线粒体核糖体蛋白表达的自然变化何以能够转化成小鼠和蠕虫寿命的延长,并且提出了决定代谢扰动对寿命长短的影响的一个统一的机制。在这项研究中,他们寻找与近亲繁殖的小鼠的BXD基因参照种群中的寿命长短相关的基因变化。寿命长短被映射到线粒体核糖体蛋白上。通过小鼠种群遗传学研究和用线虫所进行的RNA干扰实验,“线粒体核糖体蛋白S5”(Mrps5)和其他线粒体核糖体蛋白被发现是代谢和寿命的调控因子。
 
在心脏病中发生突变的核包膜蛋白
在几乎普遍表达的核包膜蛋白Lamin A/C 和 Emerin中所发生的突变,会导致高度组织特异性的疾病,如Emery–Dreifuss肌肉萎缩症和扩张型心肌病。这项研究表明,Lamins中发生的突变,与引起转录因子MKL1(对心脏发育至关重要)的异常核转位和下游信号作用的肌动蛋白动态的受损有关。这些结果显示了核包膜蛋白对细胞过程的多样化影响,同时也表明:纠正受损MKL1–SRF信号作用的疗法也许可帮助控制与核纤层病变相关的心脏病。
 
专门化的嗅觉受体
嗅觉对大部分动物都至关重要,但它依赖于数以千计的嗅觉受体基因,这些基因中某一个的删除通常几乎不会导致可以检测到的行为缺陷。Thomas Bozza及其同事发现,小鼠的一个“与痕量胺相关的受体”(TAAR4)的删除,会完全消除对低浓度的挥发性胺和对捕食者(美洲狮)尿液气味的厌恶。关于单一气味剂受体基因会具有重要的、非冗余的功能的发现表明,组合气味剂检测方法实际上是有局限性的。
 
感觉神经在骨头重塑中的作用
Semaphorins是神经系统、器官和血管的发育中以及免疫中所涉及的可扩散蛋白。造骨细胞和破骨细胞表达Semaphorin家族的成员,而且最近人们曾发现,Semaphorin 3A (Sema3A) 能通过在局部发挥作用来调控骨头重塑。在这项研究中,Toru Fukuda等人发现,Sema3A通过调制感觉神经发育来在活体中间接调控骨头重塑。
 
将细胞分裂和营养状态联系起来的一种微RNA
当它们在营养短缺时孵化,线虫L1的幼虫不会开始“胚胎后”发育,先祖体细胞(母细胞)分裂会停止,直到营养状态变得比较有利。以前的研究工作报告,胰岛素/IGF信号作用通道调控母细胞的这种静止状态。这项研究识别出一种微RNA,即miR-235,它在胰岛素/IGF信号作用通道的下游发挥作用,调制母细胞的静止状态。在挨饿期间,miR-235在神经胶质中和下皮中都有表达,在那里它冗余性地调控静止状态。在进食时,胰岛素/IGF信号作用的激发下调(抑制)miR-235,促进母细胞的再激活。
 
TLR4拮抗剂在流感中的保护作用
随着流感病毒的继续演化以及它对现有抗病毒疗法抵抗力的不断蔓延,我们迫切需要新的抗流感疗法。以前的研究工作表明,TLR4信号作用介导小鼠由流感诱导的急性肺损伤、细胞因子生成和系统效应。现在,Stefanie Vogel及其同事报告,Eritoran(一种合成TLR4拮抗剂)在被流感病毒感染之后长达6天施用,可保护小鼠不会死掉。现有抗病毒药物必须在感染后3天内施用才会有效。这项工作表明,TLR4拮抗剂对流感可能是有效的,并且有可能延长流感感染之后可被有效治疗的时间长短。
 
蛋白酶体的结构和功能
蛋白酶体是一种降解“与泛素共轭的基质”的蛋白复合物。“26S蛋白酶体”由一个核心颗粒(CP) 和由一个“底座”及一个“盖子”形成的一个调控颗粒(RP)组成。在这项研究中,Daniel Finley及其同事提供了有关“底座–CP”复合物的组合体的结构和功能信息。
 
LGR4突变与复杂疾病相关
一项在来自数千名冰岛人的全基因组序列数据中搜寻变异体的工作(这些变异体对出现从病理上来说较低的骨矿物密度的风险可能会有直接影响),识别出了一个罕见的无意义突变,除了那些与骨生理相关的表现型外,它还与一系列其他表现型相关。在“含有富含亮氨酸的重复片段的G-蛋白耦合受体-4 (LGR4)”基因内所发现的突变,与“骨质疏松性骨折”强相关,也与电解质失衡、荷尔蒙失衡以及患皮肤鳞状细胞癌和胆道癌风险的增加相关。这种突变的载体的表现型与Lgr4基因剔除小鼠的表现型重叠。
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