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寻根溯源:审视阿哌沙班获批延迟的背后因素  

2013-06-25 00:21:57|  分类: 医学进展新干线 |  标签: |举报 |字号 订阅

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近日,FDA官网披露了阿哌沙班(apixaban)过山车式的审批过程。FDA发布的文件显示,阿哌沙班获批过程被延迟9个月(这9个月包括处方药物使用权的审批延长时间+FDA发布正式声明的时间),这一延迟使得初定于2012年3月28日获得“处方药物使用权”的阿哌沙班,最终于2012年12月28日正式获得FDA批准。

尽管阿哌沙班的审批过程一波三折,但此前,阿哌沙班的新药批准在外人看来应该是理所当然,毫无悬念。作为近几年获批的第三个Ⅹ因子抑制剂,阿哌沙班与早前被批准上市的Pradaxa (dabigatran),Xarelto (rivaroxaban)属于同类抗凝药,可以降低非瓣膜性房颤患者的中风以及系统性血栓风险。尽管阿哌沙班是第三个上位的同类药物,但ARISTOTLE临床试验的数据似乎表明,阿哌沙班的临床效果应该位列第一。在这些临床数据的鼓舞下,外界对于阿哌沙班充满期待。

一、审批延迟

但令人遗憾的是,关于ARISTOTLE试验的问题在6个月的审批过程中开始显露。主要问题包括:

1、中国临床数据存在造假

2012年1月,BMS告知FDA,他们在中国临床研究的数据可能存在造假。在接受FDA视察的过程中,BMS了解到一位临床试验中心的高级管理员与另一位临床监查员,通过改变原始记录来掩盖违反药物临床试验管理规范的证据。

BMS在12年1月向FDA进一步说明了存在的问题,并提交了研究结果更为详细的信息。2月15日,FDA要求BMS提交更多的信息,包括他们在1200个研究中心所起的作用以及在中国临床研究数据监管中更多的信息。最终,阿哌沙班的处方药物使用权批准时间被延迟3个月。此外, OSI建议在进行临床研究分析时,不再采纳24个中国研究中心的数据。

2、药物分配存在问题

受试者在临床试验中收到的药物存在错误分配的可能,而这会导致相当大的麻烦。在试验中,受试者要么可能会收到两个活性药物,这样受试者就处于高出血风险,要么是两个安慰剂,受试者就会处于高中风风险。

ARISTOTLE临床研究中的药物分配差错不仅让人关注这是否会影响到结果,而且还导致FDA审查员对临床试验监测和监督的质量提出质疑。

二、药企损失

这些问题导致阿哌沙班延迟获批9个月,撇开一再延迟给药企形象和阿哌沙班可能带来的种种冲击,单从盈收方面,药企就蒙受了不小的损失。拿其同类产品达比加群进行简单的对比,2008年达比加群上市,2009年的销售额为1亿美元。那么9个月大概意味着9000万美元的损失。事实上,2010年达比加群的全球销售额已经超预期翻倍增长,从这种角度看,或许这9个月导致的损失可能以亿计算。

三、舆论观点

阿哌沙班审批过程一经披露,舆论哗然。如果说药物分配出现问题,是因为从业者专业素养不够,那么数据造假再一次拉动人们在科研诚信方面紧绷的一根弦。在一致指责研究造假的同时,也有人质疑报道事件的真实性。实际上,这些问题在FDA公布的官方文件不难找到依据。也有人指出,这件事情让我们看到了我国临床研究中常见的“小问题”,比如:CRF填写不及时;EDC账号混用;PI很少亲自见病人;研究团队和设施不够;网速慢,把数据拷入安全无保证的u盘带回家录EDC等等。且不说这些问题与数据造假的严重程度不能相提并论,单单从这些问题的潜在隐患来讲,也绝不能再是国内临床研究的“小问题”。

对于被披露的数据造假,情感上的难以接受往往会超越人们的理智,而这或许正是舆论分歧的所在。然而,与其维护那些经不起推敲的颜面,倒不如沉下心来反思国内的研究现状。

相关链接:

FDA审批报告:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202155Orig1s000OtherR.pdf

数据造假及药物分配错误导致Eliquis获批延迟:http://www.elsevierbi.com/publications/pharmaceutical-approvals-monthly/18/6/emeliquisem-approval-delayed-by-fraud-dispensing-errors-in-pivotal-trial

FDA文件披露阿哌沙班过山车式的审批过程:http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2013/06/21/roller-coaster-path-to-approval-for-eliquis-uncovered-by-fda-documents/

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